《极度恐慌2:起源计划》故事发生在一代大爆炸前30分钟,一代主角在追捕Paxton Fettel过程找到的各类证据,都证明ATC总裁Genevieve Aristide有罪。二代主角Becket是三角洲部队的成员,他和队友前往Genevieve Aristide的住所,逮捕她。但是Genevieve Aristide的住所,正被ATC董事会雇佣的佣兵攻击。当主角找到Genevieve Aristide时,她对主角说起Harbinger计划,并称主角和他的队友是对付Alma的唯一希望。当她要详细解释时,一代主角引爆了反应堆,产生了巨大的爆炸,而主角则被震晕。
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主角苏醒时,发现Genevieve Aristide指挥的几个医生正对他进行手术。当他完全醒来后,他发现他在一个地下医院,而ATC董事会的雇佣兵正在准备炸毁医院,以毁尸灭迹。在逃往地面的过程中,主角遭到Alma的袭击,而一个自称Snake Fist的人,对他提供帮助,并告诉他因为手术,主角的精神力量大大增加,变得更加醒目,造成Alma要吸收主角。 逃到地面后,只剩下四人的队伍,前往Snake Fist藏身的Wade小学。在小学中,主角发现这里是ATC “Paragon“计划的实验场所。同时主角还得知所谓的”Harbinger“计划就是制造类似一代中Paxton Fettel的精神力量指挥官,以控制克隆士兵。而主角和另一幸存队友Keegan是最有希望成功的。在地下实验室,主角找到了实际上是ATC也就人员的Snake Fist。被克隆杀手杀死之前Snake Fist告诉主角,要战胜Alma,就需要Still Island上(一代中囚禁Alma的地方)的精神力量加强器,加强主角的精神力量,战胜Alma。
在赶往Still Island途中,Keegan独自一人离开了,主角追了上去。但是因为克隆士兵的攻击,而一直没追到。最后主角与队友会合后,与女上尉一起前往精神力量加强器。当上尉要开启加强器时,Genevieve Aristide出现,打死了上尉i,阻止加强器的运行。她告诉主角因为Origin计划的败露,她对董事会已经失去了利用价值。为了拥有与董事会谈判的砝码,她要囚禁Alma。以Alma作为谈判筹码。而方法就是将Alma关在这个加强器中,游戏开始时手术就是加强主角的精神力量,而Alma对精神力量极其敏感,这样主角就成为了诱饵,将Alma引到Still Island。 这时Alma突然出现,Genevieve Aristide将Alma和主角一起关在了加强器里。
主角发现自己处在一个幻境之中,当他要开启加强器时,Keegan突然出现攻击主角,同时叫嚷着为什么不是我?? 最后主角击败了Keegan并启动了加强器。这时主角发现自己退出了幻境并被封在加强器内。突然加强器打开,主角发现Alam站在他面前,身后是一片废墟。而且Alma怀孕了。Alma走向主角,把他的手放在肚子上,主角听到了一个女声叫唤”Mummy“(结局很OX...很和谐...是主角把Alma的肚子搞大了...很离谱的结局- =打半天等于白打)