《蜘蛛侠:敌友难辨》的剧情为独立开发，与电影、漫画皆无关联。在游戏中你将穿过城市的密林，探索无人的孤岛，游览神秘的沙漠，拜访可怖的鬼城，涉足消失的乡土。大战未知的危险，与昔日的对手一起，寻找拯救世界的道路。一日蜘蛛侠和新绿魔正与老对手(绿魔，毒液，章鱼博士，沙人等等等等)激战正酣，两方却惊奇发现自己被一群神秘的怪兽包围。更惊悚的是蜘蛛侠发现被它们触碰到的人都消失了，千钧一发之际尼克 弗瑞(独眼侠)驾着航空母舰救下了蜘蛛侠并向他介绍了当前局势：有人用外星陨石碎片与共生体(毒液构成物质)合成生物【幻影兽】，幕后黑手更是操控了蜘蛛侠的老对手镇守在东京，唐加罗尔岛，开罗，特兰西瓦尼亚和尼泊尔五个地点。就这样，为了拯救世界，蜘蛛侠开始了新的冒险......
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